בחזית הרפואה

תרפיות תאיות ורפואה מותאמת אישית - הדור הבא כבר כאן

בתחילת נובמבר 2019 נחנך ב"איכילוב" מכון חדש לתרפיה תאית מתקדמת במטרה לקדם מחקר מעבדתי ולפתח תרופות חדשניות המשלבות בין עולמות ההנדסה הגנטית, תרפיות מתקדמות והנדסת רקמות לרפואה מותאמת אישית

מאת יערה אוחיון, מנהלת המכון לתרפיה תאית מתקדמת, איכילוב
ופרופ' אלי שפרכר, סמנכ"ל מו"פ ומנהל מערך עור, איכילוב

אמילי ווייטהד היתה בת חמש כאשר אובחנה לראשונה בסרטן דם מסוג B-ALL. היא טופלה בכל קווי הטיפול הקונבנציונליים, אך הסרטן היה עיקש ולרופאים לא נותרה לבסוף ברירה אלא למסור להוריה כי לא נותרו קווי טיפול נוספים שניתן להציעם וכי הגיעה העת להיפרד. אולם, הוריה של אמילי לא היו מוכנים לוותר. הם חיפשו מוצא, ניסוי קליני אשר יעניק להם ולאמילי תקווה לריפוי, או לפחות להפוגה נוספת במהלך המחלה. באותה תקופה ממש, חיפשו באוניברסיטת פנסילבניה ילד חולה בסוג הסרטן של אמילי אשר יהיה החולה הראשון בניסוי חדשני בטכנולוגיית CAR-T, טכנולוגיה חדשנית אשר הראתה, בחודשים שקדמו לכך, יעילות גבוהה בשלושה חולים מבוגרים אך טרם נוסתה בילדים.

טכנולוגיית ה-CAR-Tי(Chimeric Antigen Receptor T cell therapy) היא דוגמה אחת למגוון רחב של טיפולים המוגדרים כתרפיות תאיות מתקדמות. בתרפיה התאית המתקדמת נעשה שימוש בתאים של חולה או של תורם בריא, על מנת להילחם במחלה קיימת. התרופה במקרה זה היא תאים העוברים שינויים ומניפולציות המשנות את ייעודם הרגיל, או מהנדסות אותו באופן המאפשר נטרול של גורם המחלה.

לתרפיות תאיות מתקדמות הקשר מאוד ישראלי: התפישה והפיתוח הראשוני של השיטה התרחשו במעבדתו של פרופ' זליג אשחר, אשר העתיק את מקום עבודתו בשנת 2013 למרכז הרפואי תל אביב והקים אצלנו מערך לפיתוח תרפיות תאיות מתקדמות באדם.

הנס של אמילי

ובחזרה לאמילי. באפריל 2012, בהיותה בת שבע בלבד, נאספו מאמילי תאי דם לבנים (תאי מערכת החיסון) בהליך הנקרא אפרזיס. תאי הדם הלבנים של אמילי הועברו למכון חדשני באוניברסיטת פנסילבניה, שהוקם לטובת ייצור של תרפיות תאיות מתקדמות. החוקרים הפיקו מתרומת הדם של אמילי את הלימפוציטים מסוג Tי(T-lymphocytes) והדביקו אותם בוירוס HIV אשר עבר הנדסה גנטית שנטרלה את יכולתו לחולל את מחלת הכשל החיסוני, אך שימרה את יכולתו להיכנס לתאים ולהכניס לתוך הדנ"א התאי, מקטע דנ"א חדש וזר.

מקטע הדנ"א שהוכנס לתאי ה-T של אמילי באמצעות הוירוס המהונדס גרם לתאים לבטא קולטן תאי חדש, אשר אינו מתבטא באופן טבעי על גבי תאי T. קולטן ייחודי זה מזהה ונקשר לחלבון (אנטיגן) הנמצא על תאי סרטן דם מסוג B-ALL אך לא על תאים בריאים.

לאחר תהליך ה"חימוש" של תאי ה-T המהונדסים של אמילי, גודלו התאים בתרבית תאים עד אשר התקבלו מיליוני תאי T מהונדסים בעלי יכולת לזהות, לתקוף ולהרוג באופן סלקטיבי רק את תאי הסרטן, ללא פגיעה בתאים בריאים. תהליך ייצור התאים ארך כשבוע ימים ובסופו, הוחזרו תאי ה-T המהונדסים לאמילי בהליך פשוט של אינפוזיה.

החזרת התאים לגופה של אמילי גרמה לתופעת לוואי קשה של סערת ציטוקינים מסוג IL-6, אשר אילצה את הרופאים להשרות על אמילי תרדמת מלאכותית. המצב שוב היה עגום ולא היה ברור אם אמילי תשרוד. אמילי נשארה שבועיים בתרדמת. בזכות תושיה של החוקר הראשי בניסוי הקליני, ניתנה לבסוף לאמילי תרופה נוגדת IL-6, אשר שימשה עד לרגע ההוא כטיפול במחלות ראומטולוגיות. לאחר מתן התרופה נדמה היה כי סערת הציטוקינים עוברת, ואמילי פקחה את עיניה. 23 ימים לאחר מתן התרפיה התאית, הרופאים לקחו דגימת מח עצם מאמילי כדי לראות האם הטיפול החדשני השפיע על מצב הסרטן. לתדהמתם, הרופאים לא הצליחו למצוא תא סרטן בודד בדגימה! כל תאי הסרטן בגופה של אמילי הושמדו בתוך מספר ימים. אמילי חגגה לאחרונה שבע שנים ללא מחלת הסרטן!

הצלחת הטיפול במקרה של אמילי אפשרה את מתן הטיפול לילדים רבים נוספים בעלי אבחנה סופנית של לויקמיה מסוג B-ALL, אשר הוביל לתגובה מלאה ב-90% מהמטופלים. שיעור הצלחה אדיר זה, הוביל לכך שבאוגוסט 2017 הופיעו אמילי והוריה, יחד עם חולים רבים נוספים אשר הבריאו ממחלת הסרטן באמצעות ניסוי קליני זה, בפני ה-FDA בדיון אשר מטרתו היתה אישור מתן המוצר התאי באופן מסחרי לכלל החולים במחלה ולא במסגרת ניסוי קליני. בסיום הדיון, הודיע ה-FDA כי תרפיה תאית זו, המיוצרת על ידי חברת התרופות נוברטיס תחת השם המסחרי Kymriah, היא התרפיה התאית הראשונה מסוגה המאושרת מסחרית.

בקיץ האחרון, הצטרף המרכז הרפואי איכילוב ע"ש סוראסקי לרשימה מצומצמת וייחודית של בתי חולים בעולם המאושרים על ידי חברת נוברטיס למתן תרפיה זו.

רפואה מותאמת אישית ביותר

סיפורה של אמילי הוא דוגמה אחת מני רבות להצלחה האדירה ולחדשנות שמביא עימו תחום התרפיות התאיות המתקדמות. בהתאם, כמות התרפיות התאיות החדשות המאושרות על ידי ה-FDA עולה מדי שנה.

התרפיות התאיות המתקדמות הן תת סוג של רפואה מותאמת אישית, המתבססת על בחירת והתאמת הטיפול למאפיינים ייחודיים של המטופל, תוך בחינת הפרופיל הגנטי והקליני שלו. שנים של מחקר מדעי נרחב ופורץ דרך הביאו להתפתחותם של מגוון טיפולים מתקדמים ומותאמים אישית לחולה. טיפולים מתקדמים אלה מבוססים על שילוב בין הנדסה גנטית, תרפיות תאיות והנדסת רקמות. בניגוד לסוגים אחרים של רפואה מותאמת אישית, בהם התרופה מיוצרת באצוות גדולות עבור מספר רב של חולים המתאימים להתוויה הרפואית, התרפיה התאית המתקדמת מיוצרת על פי רוב באצווה קטנה, במיוחד עבור חולה בודד ומתאימה רק לו.

יש מאות ניסויים קליניים המתנהלים ברחבי העולם לטיפול באמצעות טכנולוגיית ה-CAR-T, בה טופלה אמילי, עבור מגוון רב של מחלות, בעיקר מחלות המטו-אונוקולוגיות, אך גם עבור טיפול בגידולים מוצקים כגון סרטן הכבד, השד, המוח ועוד. לאחרונה גם פורסמו נסיונות מוצלחים לשימוש באותם תאי CAR-T לטובת התוויות לא אונקולוגיות, לרבות מחלות אוטואימונות (כולל זאבת, סוכרת, פמפיגוס ועוד), מחלות זיהומיות ואי ספיקת לב.

כיום, יש שני טיפולי CAR-T המאושרים לשימוש מסחרי – Kymriah של חברת נוברטיס לטיפול בלוקמיה לימפובלסטית חריפה (B-ALL) וללימפומה מסוג DLBCL, ו-Yescarta של חברת Gilead לטיפול ב-Non-Hodgkin lymphoma.

טיפול בתאי גזע

תחום אחר של תרפיות תאיות הוא טיפול בתאי גזע. תאי גזע הם תאים בעלי יכולת לחדש את עצמם ולהתמיין לכל שאר סוגי התאים המרכיבים את גוף האדם. בנוסף, לתאי גזע יש יכולת להפריש פקטורים קריטיים שעשויים להשפיע על תפקודם של תאים שנמצאים בסמיכות אליהם. במצב של מחלה או של פגיעה, לטיפול בתאי גזע יש פוטנציאל להביא לחידוש וריפוי של רקמה פגועה.

תאי גזע נבחנו לטיפול במגוון מאוד רחב של מחלות ומצבים פתולוגיים, ביניהן מחלות שרירים ומפרקים, מחלות לב, מחלות עיניים, מחלות נוירולוגיות (פרקינסון, ALS, טרשת נפוצה, פגיעות עמוד שדרה) וסוכרת. התאים, המשמשים ליצירת התרפיה התאית המתקדמת, יכולים להיות מופקים מרקמה של החולה עצמו (טיפול אוטולוגי), או לחלופין מרקמה של תורם מתאים (טיפול אלוגנאי).

חברת Takeda משווקת כיום תרופה המבוססת תאי גזע אלוגנאיים, המאושרת לשימוש, הנקראת Alofisel לטיפול במחלת הקרוהן. תאי גזע שהופקו מרקמה שומנית של תורם בריא, מוזרקים לחולי קרוהן הסובלים מפיסטולות פריאנליות. ציטוקינים המופרשים על ידי תאי הגזע מביאים להורדת רמת הדלקת באזור הפיסטולות ולהקלת סבלו של החולה.

עד כה, הרשויות הרגולטוריות בארה"ב (FDA) ואירופה (EMA) אישרו לשיווק 17 מוצרים בתחום התרפיה התאית והגנטית. אלפי ניסויים קליניים המתנהלים כיום ברחבי העולם יובילו, ככל הנראה, לאישורם של טיפולים נוספים.

I-ACT - מכון מסוג אחר

בתחילת נובמבר 2019 נחנך ב"איכילוב" מכון חדש לתרפיה תאית מתקדמת הנקרא I-ACTי(Institute for Advanced Cellular Therapies), הודות לתמיכתה ותרומתה הנדיבה של משפחת דותן. I-ACT הוקם לאחר שהנהלת בית החולים זיהתה צורך במשאב פנימי אשר יאפשר למחקר מעבדתי על תרפיות מתקדמות בבית החולים להפוך לתרופה הניתנת לחולים.

אחד הניסויים הקליניים אשר יערכו במכון הוא טיפול CAR-T מדור חדש עבור חולי מיאלומה נפוצה (Multiple Myeloma) סופניים, אשר מיצו את כל קווי הטיפול הקיימים כיום בשוק התרופות. מדובר בתכשיר חכם אשר פותח במעבדתם של פרופ' זליג אשחר וד"ר ענת גלוברזון לוין בשת"פ עם פרופ' עירית אביבי וד"ר יעל כהן מהמערך להמטו-אונקולוגיה.

בניגוד למרבית המכונים בבתי החולים המשמשים אכסניה לרופאים, אחיות ומטופלים, ב-I-ACT תמצאו חוקרים המתמחים בתחום התרפיות התאיות וברגולציה המחמירה המתלווה אליהן, וחדרי מעבדה מיוחדים המכונים "חדרים נקיים". עובדי המכון נמצאים בקשר ישיר עם הרופאים המטפלים ועם החולים המקבלים את הטיפולים המיוצרים בו, אך הכניסה למכון מבוקרת ומוגבלת על מנת למנוע ולהתגבר על האתגר המשמעותי ביותר בייצור של טיפולים מבוססי תאים - סכנת זיהום התרבית.

במקרים שבהם התאים גדלים במערכת ייצור סגורה, שאינה נחשפת לאוויר החדר, הסכנה לזיהום קטנה ביותר. אולם, כאשר מדובר בתרפיות תאיות מתקדמות, כגון אלו המוזכרות לעיל, יש צורך במניפולציות מורכבות אשר מצריכות את פתיחתה של מערכת הייצור. על מנת להגן על המוצר ועל המטופל מפני זיהומים אפשריים, יש צורך במתקן המאפשר ייצור בדרגת הסטריליות הגבוהה ביותר ואשר עומד בסטנדרטים של תנאי ייצור נאותים (Good Manufacturing Practice,יGMP). המכון החדש, מכיל ארבעה חדרי מעבדה נקיים לייצור של תרפיות תאיות מתקדמות בתנאי ניקיון מחמירים, כנדרש בתעשיה הפרמצבטית. במהלך ובסיום הליך הייצור, עוברים תוצרי התרפיה התאית בקרה מתמדת על ידי קבוצות בקרת האיכות והבטחת האיכות שבמכון, על מנת להבטיח את יעילות ובטיחות המוצר לפני המתן לחולה.

ניקיון מליגה אחרת

הסביבה שאנו חיים בה מכילה מיליוני חלקיקים ופתוגנים רבים ושונים. העור, גם הוא מכיל כמות רבה מאוד של חלקיקים ושל חיידקים, עובשים ונגיפים. לכן, קיים חשש גבוה כי אותם מזהמים פוטנציאלים ייכללו במוצרים המוחזרים לחולים לאחר הנדוס תאיהם. החשש חמור עוד יותר לאור העובדה כי במקרים רבים, מצב המערכת החיסונית של החולים המקבלים את התרפיות התאיות ירוד מאוד. מאידך, תנאי גידול תרביות התאים במעבדה הם כר פורה לגידול של מחוללי מחלה, העלולים לגדול לכמויות ענק המסוכנות גם עבור אדם עם מערכת חיסונית תקינה ובריאה. לכן, הרגולציה בתחום התרפיות התאיות המתקדמות מחייבת תנאי ייצור נקיים ביותר, ללא נוכחות מזהמים בסביבת הייצור. על פי התקנים המחמירים הנהוגים בתחום התרפיות המתקדמות, האוויר בחדרי הייצור נקי פי 10,000 מהאוויר שבחדר רגיל ופי 1000 מחדר ניתוח בבית החולים!

חיי המדף של אצווה טרייה של תרפיה תאית מתקדמת הוא קצר ביותר (שעות ספורות), כתלות בסוג התא המשמש לריפוי. בנוסף, במרבית המקרים, זקוק החולה לתמיכה רפואית צמודה בעת מתן המוצר התאי ולאחריו. בניית מערך חדשני של חדרים נקיים בתוך בית החולים, מהווה יתרון משמעותי המושתת על זמינות ונגישות גבוהה לכל הגורמים התורמים להצלחת הניסוי הקליני בתרפיה מסוג זה - החוקר, צוות הייצור, הרופא המטפל והחולה עצמו.

בפרספקטיבה רחבה יותר, הקמת מכון ה-I-ACT לצד קידום חקר התרפיות המתקדמות והרפואה התרגומית בכלל, ממחישים את התפישה ארגונית של המחקר כחלק אינטגרלי מהעשייה הרפואית, שרואה במחקר בבית החולים המשכיות למחויבותו להביא למטופלים את הפתרונות הטובים, הבטוחים והחדשים ביותר.

לקריאה נוספת:

Innovation and competition in advanced therapy medicinal products

https://www-nature-com.elib.openu.ac.il/articles/s41556-019-0344-z

https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/alofisel-epar-product-information_en.pdf

CAR-T Therapy Is a Breakthrough for Intractable Autoimmune Disease? Fukumi Furukawa

Chimeric antigen receptor (CAR) T cells targeting a pathogenic MHC class II:peptide complex modulate the progression of autoimmune diabetes

מהו החדר הנקי?

חדרים נקיים בתחום הפארמה והמדיקל

 

נושאים קשורים:  בחזית הרפואה
תגובות
 
אנונימי/ת
28.01.2020, 22:16

האם מצאתם דרך לרפא/לעצור טרשת נפוצה...? אשמח מאוד להיות חיית הניסוי במחקר.