מאת ד"ר אינה אוספובט, מנהלת שירות קרינה לילדים, המרכז הרפואי איכילוב ת"א

גידולים נוירואנדוקריניים, או בשמם הקודם "קרצינואיד", מתאפיינים ביכולת לייצר ולהפריש הורמונים שונים, האחראים על ביטויה של המחלה: תסמונות קליניות ייחודיות המתבטאות באירועי הסמקה, כאבי בטן, שלשול ובמחלת לב הפוגעת בעיקר בצידו הימני של הלב. אפשר לאתר את הגידולים הללו באמצעות סמנים ביוכימיים ייחודיים המופרשים מתאי הגידול (כרומוגרנין, 5-hydroxy-Indole-Acetic acid ואחרים) ובבדיקות הדמיה המשתמשות בתכונה ייחודית נוספת של התאים הנוירואנדוקריניים - ביטוי קולטנים לסומטוסטטין - הורמון חלבוני המורכב ממספר חומצות אמינו, מופרש על ידי איברים רבים בגוף ומתפקד כהורמון מעכב תהליכי גדילה וסינתזה בתאים.

גידולים נוירואנדוקריניים מתחלקים בהתאם לרמת התמיינות התאים לשלוש קבוצות: דרגת התמיינות גבוהה, בינונית ונמוכה. ככל שרמת ההתמיינות גבוהה יותר (well differentiated), מהלך המחלה איטי יותר, וככל שרמת ההתמיינות נמוכה יותר (poorly differentiated), קצב התקדמות המחלה ורמת הסיכון למטופל גבוהים יותר.

אפשרויות הטיפול בגידולים נוירואנדוקריניים כוללות ניתוח למחלה מקומית או למחלה גרורתית מוגבלת, טיפולים כגון radiofrequency ablation (טיפול מכוון על ידי גלי רדיו) ושיטות אמבוליזציה שונות (חסימת אספקת הדם אל הגידול).

במצבים בהם המחלה גרורתית, ניתנים טיפולים סיסטמיים בתרופות ביולוגיות כגון Everolimus ו-Sunitinib, או בכימותרפיה.

ביטוי יתר של הקולטנים לסומטוסטטין מאפשר טיפול באנאלוגים (חומרים דומים) לסומטוסטטין, המפחיתים את תסמיני הגידול ומעכבים את התפתחותו.

טיפול ה-Peptide Receptor Radionuclide Therapy) PRRT) באמצעות מתן אנלוג סלומטוסטטין, הקשור לאיזוטופ רדיואקטיבי, מאפשר טיפול קרינתי ממוקד לתאי הגידול.

אמצעי הדמיה ייחודיים בגידולים נויראנדוקריניים

ביטוי יתר של הקולטנים לסומטוסטטין אפשרו לפתח שיטות הדמיה ייחודיות. בדיקת Ga68-DOTATATE, אשר מבוססת על הזרקת גליום 68 מחובר לאנאלוג של סומטוסטטין – דוטאטאט – מזהה בסגוליות וברגישות גבוהה גידולים נוירואנדוקריניים בעלי קולטנים לסומטוסטטין ומגלה ברגישות גבוהה פיזור מרוחק של הגידול.

PRRT - טיפול קרינתי ממוקד

Peptide Receptor Radionuclide Therapy - PRRT הוא טיפול ייחודי לגידולים שמקורם במערכת הנוירואנדוקרינית, המבטאים ביתר קולטנים לסומטוסטטין. הטיפול מיועד לחולים עם גידולים גרורתיים או בלתי נתיחים ברמת התמיינות גבוהה או בינונית (well to moderately differentiated).

במהלך הטיפול מוזרק לגופו של החולה אנאלוג של סומטוסטטין (Dotatate) הקשור לאיזוטופ רדיואקטיבי לוטטיום (177Lu) או איטריום (90Y).

הטיפול הוא בעצם טיפול קרינתי ממוקד לתאי הגידול ומתאים לחולים אשר תאי הגידול שלהם אכן מבטאים קולטנים של סומטוסטטין, דהיינו חולים עם מיפוי קולטנים לסומטוסטטין חיובי.

החומר הרדיואקטיבי אשר נפוץ בשימוש הוא לוטטיום 177 היות שהוא בעל פרופיל בטיחות גבוה יותר מאיטריום 90.

האנאלוג של סומטוסטטין נקשר לקולטנים לסומטוססטין שעל פני תאי הגידול, והיות והוא מוכנס לתא יחד עם הלוטטיום הרדיואקטיבי המצומד אליו. הלוטיטיום  נקלט בתאי גידול ופולט קרינה הפוגעת בתאי הגידול. הקרינה הנפלטת היא בעיקר קרינת בתא, שטווח הקרינה שלה קצר מאוד, כשני מ"מ בלבד. לוטטיום 177 פולט גם קרני גמא, עובדה המאפשרת לבצע מיפויים שונים לאחר הטיפול לצורך הערכת החשיפה לקרינה הן של הגידול והן של הרקמות הבריאות. זמן מחצית החיים של לוטטיום 177 הוא כשבעה ימים והוא מופרש בעיקר דרך הכליות.

בתמונה מוצג תא גידול עם קולטנים לסומטוסטטין. אל הקולטנים נקלט חלבון ספציפי מצומד לחומר רדיואקטיבי. הקולטן עובר אינטרנליזציה עם חומר רדיואקטיבי הנשאר בתוך הליזוסומות ומבצע פעולה של קרינה לאורך זמן (D.Kwekkeboom, E. Krenning. Hematology/Oncology Clinics of North America 2016).

הטיפול ב-PRRT הוכח כיעיל בחולים עם גידולים נוירואנדוקריניים ברמת התמיינות בינונית או גבוהה, המבטאים ביתר קולטנים לסומטוסטטין, אשר מחלתם התקדמה תחת טיפול באנאלוגים בלבד.

במחקר NETTER 1, שהתפרסם בינואר 2017 ב-New England Journal of Medicine, נערכה השוואה בין טיפול PRRT לטיפול באנאלוגים של סומטוסטטין במינון כפול. במחקר מדווחים כי לאחר 20 חודשי מעקב, 60% מהחולים שטופלו ב-PRRT היו ללא התקדמות המחלה, בעוד בקבוצה השנייה רק 10% מן החולים היו ללא התקדמות המחלה.

חשוב לציין עם זאת, שתגובה אובייקטיבית, דהיינו נסיגה ממשית במימדי הגידול, הושגה רק ב-18% ממטופלי ה-PRRT לעומת ב-2% בקבוצת הביקורת. הרווח העיקרי עבור המטופלים הוא התייצבות המחלה במשך עשרות חודשים.

במחקר דווח כי הסבילות לטיפולי PRRT היא טובה, והסיכון לפגיעה בתפקוד הכלייתי או לדיכוי מח עצם הוא נמוך מאוד. בהשוואה עם קבוצת ביקורת היה יותר דיכוי מח עצם והפרעה בתפקודי כליה.

בתת אנלזיה של מחקר NETTER 1 נמצא כי הטיפול ב-PRRT שיפר את איכות החיים ואת יכולת התפקוד והפחית את התסמינים בחולים עם גידולים נוירואנדוקריניים גרורתיים.

הטיפול ב-PRRT ניתן כל שישה-שמונה שבועות, לרוב בארבעה סבבים תוך מעקב אחרי החשיפה של איברים בריאים, תפקודי כליות, ספירות דם, תפקודי כבד והתגובה לטיפול.

הטיפול ב-PRRT מומלץ למטופלים עם גידול מסוג נוירואנדוקריני המבטא ביתר קולטנים לסומטוסטטין, ברמת התמיינות גבוהה או בינונית, אשר מתקדמים תחת טיפול באנאלוגים של סומטוסטטין.

הטיפול ניתן במסגרת מחלקה אונקולוגית בתנאי בידוד בעקבות הפליטה של קרני גמא על ידי לוטטיום 177. הטיפול ניתן בעירוי במשך חצי שעה. למניעת נזק אפשרי לכליות, יש חשיבות למתן עירוי של חומצות אמינו מיד לפני ובמשך ארבע שעות לאחר מתן החומר הרדיואקטיבי.

לאחר השלמת הטיפול, המטופל עובר סדרה של צילומי SPECT CT ובדיקות דם להערכה מדויקת של חשיפת הרקמות הבריאות והגידול לקרינה.

לאחר השחרור המטופל מודרך להמשיך בתנאי בידוד יחסי גם בביתו במשך שבוע נוסף.

חשוב לציין, שכיוון שהטיפול מבוסס על קליטת חומר על ידי קולטנים לסומטוסטטין, יש להפסיק את הטיפול באנאלוגים ארוכי הטווח לסומטוסטטין כחמישה שבועות טרם הטיפול ולהחליפם באנאלוגים קצרי טווח, שאותם אפשר ליטול עד יום טרם הטיפול.

הטיפול הוכנס לשימוש במרכז הרפואי ת"א ע"ש סוראסקי בסוף 2016. כל החולים עוברים דיון מולטידיסציפלינרי כולל צוות רופאים מאונקולוגיה, אנדוקרינולוגיה, כירורגיה והדמיה. מדובר בטיפול מורכב מבחינה לוגיסטית, המצריך שיתוף פעולה של מחלקות וצוותים רבים בבית החולים, תחת פיקוד של מערך פיזיקה לבטיחות המטופל ובטיחות הסביבה. הטיפול מתבצע בשיתוף פעולה מלא של מכון קרינה ומכון לרפואה גרעינית בראשותה של פרופ' עינת אבן ספיר.

סיכום

טיפול מכוון מטרה על ידי חומר רדיואקטיבי לוטטיום, מחובר ל-Dotatate, פתח אפשרות של טיפול יעיל, מאריך חיים, משפר איכות חיים ובטוח למטופלים נבחרים עם גידולים נוירואנדוקריניים.

Ga68- Dotatate. בתמונה למטה - עומס מחלה רב בכבד ובלבלב לפני הטיפול ובתמונה למעלה - הפחתה משמעותית בעומס המחלה, שנה לאחר השלמת הטיפול